ASMA

Verso la minimizzazione dell'impronta di carbonio degli MDI a tripla dose fissa per pazienti asmatici gravi: approfondimento un nuovo propellente

Chiesi sta sviluppando un portafoglio di MDI (Metered Dose Inhalers, inalatori pressurizzati predosati) che contiene un nuovo propellente (HFA-152a) con un potenziale di riscaldamento globale più basso e parametri farmacocinetici comparabili a quelli degli MDI attualmente in commercio contenenti HFA-134a. L'obiettivo è mantenere la gamma di trattamenti per i pazienti affetti da asma e BPCO, riducendo anche l'impatto ambientale.

Questo studio di fase I, monocentrico, monodose, randomizzato, in doppio cieco, cross-over a 4 vie, condotto su 71 volontari sani, aveva lo scopo per dimostrare la bioequivalenza tra la nuova formulazione (contenente HFA-152a) di beclometasone dipropionato (BDP), formoterolo fumarato (FF) e glicopirronio bromuro (GB) 200/6/12,5 µg, e l'attuale formulazione (contenente HFA-134a) indicata per i pazienti asmatici gravi.

I trattamenti sono stati confrontati sia con che senza la precedente somministrazione di carbone attivo per valutare rispettivamente la somministrazione polmonare e l'esposizione sistemica totale. Sono stati raccolti campioni ematici seriali per valutare gli endpoint farmacocinetici primari: la concentrazione massima e l'area sotto la curva per FF, GB, BDP e B17MP, (quest’ultimo – beclometasone-17-monopropionato – è il metabolita attivo del BDP).

La bioequivalenza è stata pienamente dimostrata per BDP/B17MP e FF. Per GB, gli IC al 90% erano marginalmente superiori al limite superiore di bioequivalenza. Queste piccole discrepanze sono state considerate non rilevanti dal punto di vista clinico.

Questo studio supporta la bioequivalenza tra le due formulazioni e l'introduzione tempestiva di opzioni terapeutiche che consentano una transizione senza soluzione di continuità per i pazienti, riducendo al minimo l'impatto ambientale.

Risultati positivi simili sono stati ottenuti con la formulazione a medio dosaggio dello stesso medicinale.

Valutazione del potenziale di broncocostrizione e del profilo di sicurezza del nuovo propellente ecologico HFA-152a rispetto al propellente HFA-134a su adulti con asma lieve

Nel contesto del trattamento dell'asma e della BPCO, sono in fase di sviluppo prodotti inalatori pressurizzati a dosaggio dosato (pMDI) che utilizzano l'idrofluoroalcano (HFA)-152a, un nuovo propellente con un'impronta di carbonio significativamente inferiore rispetto all'HFA-134a attualmente in commercio. Per sostituire l'HFA-134a con l'HFA-152a è necessario dimostrare l'equivalenza in termini di sicurezza.

Questo studio a dose singola, in doppio cieco, randomizzato, crossover a 2 vie è stato condotto per confrontare il potenziale di broncocostrizione e il profilo di sicurezza di dosi singole sovraterapeutiche di HFA-152a e HFA-134a in 25 pazienti asmatici lievi. La variabile primaria era la variazione relativa rispetto al basale (%) del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) a 15 minuti dalla somministrazione, e l'equivalenza tra HFA-152a e HFA-134a era dimostrata se l'intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza media aggiustata tra i trattamenti rientrava nei limiti prestabiliti [-10%; +10%]. Come variabili secondarie, sono state valutate le variazioni relative e assolute dal basale del FEV1 in momenti successivi alla somministrazione fino a 3 ore, gli eventi avversi e i segni vitali.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario; è stata dimostrata l'equivalenza nel FEV1 a 15 minuti dalla somministrazione. L'IC al 95% della differenza media aggiustata tra i trattamenti era entro i limiti dell'equivalenza: 1,86% (IC al 95% -0,48; 4,20). L'equivalenza è stata dimostrata per tutti gli altri momenti successivi alla somministrazione. Non sono stati segnalati broncocostrizione ed eventi avversi gravi.

L'HFA-152a ha un profilo di sicurezza rassicurante e comparabile a quello dell'HFA-134a in commercio. Ciò favorisce la transizione senza soluzione di continuità dei propellenti pMDI, riducendo al minimo l'impatto ambientale.

Confronto della reversibilità dei broncodilatatori valutati con spirometria e oscillometria nello studio ATLANTIS

La spirometria con test di reversibilità è il test di prima linea raccomandato dalle linee guida per la diagnosi dell'asma. L'oscillometria potrebbe fornire un metodo più semplice con una sensibilità potenzialmente equivalente.

Obiettivo dello studio era confrontare le variazioni dell'oscillometria a impulsi X5 e R5 e del FEV1 dopo la somministrazione di un broncodilatatore nello studio Assessment of Small Airways Involvement in Asthma (ATLANTIS).

Sono stati utilizzati i dati spirometrici e oscillometrici di 520 pazienti con diagnosi clinica di asma nello studio ATLANTIS, nei quali è stato eseguito un test di reversibilità con broncodilatatore al basale. La reversibilità è stata definita come un aumento di ≥200ml e ≥12% del FEV1. La reversibilità oscillometrica è stata definita come un aumento di X5 ≥44% e/o una diminuzione di R5 ≥32% (secondo le raccomandazioni ERS riviste). Sono state calcolate le correlazioni di Pearson tra le variazioni assolute delle misure spirometriche e oscillometriche.
177 (34%) pazienti avevano una reversibilità definita dalla spirometria. Dei 520 pazienti, 82 (15,8%) e 66 (12,7%) avevano una reversibilità definita da X5 e R5, rispettivamente, e 111 (21,3%) avevano una reversibilità definita dall'oscillometria. 54 (10,4%) pazienti hanno mostrato reversibilità sia nell'oscillometria che nella spirometria, 234 (45%) hanno avuto reversibilità in almeno uno dei test e 286 (55%) in nessuno dei due. Sono state riscontrate correlazioni deboli ma statisticamente significative tra le variazioni del FEV1 e X5 e R5 (rispettivamente 0,36 e -0,36, p<0,01).

L'oscillometria nello studio ATLANTIS ha identificato l'ostruzione reversibile delle vie aeree in circa un paziente su cinque, con una modesta concordanza con la spirometria. L'oscillometria potrebbe essere utilizzata insieme alla spirometria per rilevare l'ostruzione reversibile delle vie aeree nell'asma.

L'inibitore della PDE4 per via inalatoria tanimilast mostra efficacia in modelli murini di asma Th2 e non Th2

Tanimilast è un nuovo inibitore della PDE4 (phosphodiesterase-4) per via inalatoria attualmente in fase 3 per il trattamento della BPCO. Gli inibitori della PDE4 sono noti per sopprimere una serie di funzioni delle cellule infiammatorie coinvolte nella fisiopatologia di malattie respiratorie croniche come l'asma e la BPCO. Gli inibitori della PDE4 hanno anche mostrato effetti benefici in studi preclinici e clinici sull'asma, rappresentando una nuova opzione terapeutica per questa malattia.

Questo studio si proponeva di valutare la potenziale efficacia di tanimilast per via inalatoria come trattamento dell'asma grave utilizzando due modelli murini di asma causati da acari della polvere domestica (HDM), uno caratterizzato da infiammazione Th2 e sensibile agli ICS (HDM/Alum) e l'altro caratterizzato da infiammazione non Th2 e resistente agli ICS (HDM/CFA). L'effetto di tanimilast in aggiunta alla budesonide inalata è stato valutato anche nel modello HDM/Alum. La conta degli eosinofili (EOS) e le citochine nel BALF (bronchoalveolar lavage fluid) sono state utilizzate come indicatori.

Tanimilast ha ridotto in modo dose-dipendente l'EOS in entrambi i modelli, raggiungendo un effetto significativo a 0,3 (42%) e 1 mg/kg (67%) nel modello HDM/Alum e mantenendo un effetto significativo (68%, p<0,01 a 3 mg/kg) anche nel modello HDM/CFA, dove la budesonide non era efficace. Questo effetto è stato associato a una riduzione significativa delle citochine Th2, Th1 e Th17. Quando è stato testato in aggiunta alla budesonide, tanimilast a 1mg/kg ha mostrato un ulteriore effetto antinfiammatorio rispetto allo steroide o al tanimilast da solo.

Questi dati dimostrano che tanimilast è in grado di modulare l'infiammazione da solo e in combinazione con ICS in modelli sperimentali di asma sia Th2 che non Th2, suggerendo un potenziale effetto terapeutico nei pazienti con asma grave refrattaria agli ICS.

Analisi dei cluster per identificare fenotipi clinici di asma distinti all'interno di ATLANTIS

Una migliore comprensione dei fenotipi dell'asma è fondamentale per capire, caratterizzare e gestire la malattia. Questa analisi post-hoc dello studio ATLANTIS mira a identificare cluster clinicamente distinti che includano parametri della malattia delle piccole vie aeree e l'espressione dei geni associati all'asma sulla base di studi precedenti.

ATLANTIS ha incluso 773 pazienti con asma (età media 44 anni, 58% donne, 76% mai fumatori, GINA 1-5). I soggetti sono stati caratterizzati utilizzando questionari, malattie delle grandi e piccole vie aeree, nasal brush RNA, campioni di sangue e di espettorato e tomografia computerizzata del torace. I cluster sono stati generati utilizzando il metodo Self-Organizing Map-Ward.

Sono stati identificati quattro gruppi: Il cluster A (N=277) comprendeva pazienti prevalentemente di sesso maschile con sintomi ben controllati e livelli elevati di neutrofili nell'espettorato. Il cluster B (N=228) era caratterizzato da una funzione polmonare normale, un basso numero di cellule infiammatorie nel sangue e un basso livello di eosinofili nell'espettorato. Il cluster C (N=206) comprendeva soprattutto pazienti atopici con un'età precoce di insorgenza dell'asma, un'iperreattività bronchiale più grave, sintomi incontrollati e una maggiore espressione di geni correlati all'asma a livello dell'epitelio nasale.

Il cluster D (N=62) era caratterizzato da frequenti esacerbazioni, valori post-broncodilatatore più bassi del FEV1 % predetto e del FEF , malattia delle piccole vie aeree e iperinflazione. I pazienti del cluster D presentavano anche più elevati conteggi di eosinofili nell'espettorato e nel sangue e più elevati livelli di ossido nitrico esalato.

Sono stati identificati quattro gruppi di pazienti clinicamente distinti: Neutrofilici, Pauci-infiammatori lievi, Atopici e quelli con malattia delle piccole vie aeree, alti livelli di eosinofili nel sangue e nell'espettorato e frequenti esacerbazioni. Le future ricerche sulla biologia di questi gruppi potrebbero fornire nuove opzioni per la medicina di precisione.